摘要

玻璃包材具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，較強(qiáng)的耐腐蝕性，較好的相容性，且對藥物無吸附或吸附較小，具有優(yōu)良的保護(hù)性能，易密封，隔絕空氣、水，具有良好的耐熱性和高熔點(diǎn)，便于滅菌和消毒。注射劑型中，使用玻璃包材的產(chǎn)品占據(jù)注射液產(chǎn)品很大一部分。

本方案參考國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2015年7月28日發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，以及ICH Q3D指導(dǎo)原則，建立了一種利用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀進(jìn)行包材提取液元素半定量掃描和后續(xù)目標(biāo)元素定量檢測分析方法。

1、儀器設(shè)備

LabMS 3000 電感耦合等離子體質(zhì)譜儀，萊伯泰科

2、試驗(yàn)過程

2.1某注射液中元素雜質(zhì)含量檢測試驗(yàn)

根據(jù)提取試驗(yàn)結(jié)果，篩選出檢測目標(biāo)元素為：Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb、Cu、Ba。

本注射液每日最大使用劑量為120mL，為方便計(jì)算，按照日最大計(jì)量200mL計(jì)，則各目標(biāo)元素限度見表6。

表6 某注射液中元素雜質(zhì)限度

2.2上機(jī)溶液制備

對照品溶液（標(biāo)曲）配制：照表7濃度，用2%硝酸稀釋各目標(biāo)元素，制成相應(yīng)濃度的溶液。

表7 標(biāo)曲溶液濃度，單位：μg/L

注：標(biāo)曲空白溶液同標(biāo)曲1溶液。

金元素溶液：取金元素標(biāo)準(zhǔn)溶液，用2%硝酸稀釋制成含Au濃度為5μg/mL的溶液，混勻。

內(nèi)標(biāo)元素溶液：取Ge、In、Bi標(biāo)準(zhǔn)溶液，用2%硝酸稀釋制成含Ge、In、Bi濃度均為5μg/mL的溶液，混勻。

供試品空白溶液：同標(biāo)曲1溶液。

供試品溶液配制：取注射液原液1mL，再加入0.1mL金元素溶液、0.1mL內(nèi)標(biāo)元素溶液，用2%硝酸稀釋至10mL，混勻。

回收率溶液配制：取注射液原液1mL，再分別按照限度的50%、100%、150%加入目標(biāo)元素、0.1mL金元素溶液、0.1mL內(nèi)標(biāo)元素溶液，再用2%硝酸稀釋至10mL，混勻。

2.3ICP-MS儀器參數(shù)

表8 LabMS 3000儀器參數(shù)

2.4樣品測試結(jié)果

2.4.1 ICP-MS標(biāo)曲線性及靈敏度

依次采集標(biāo)曲空白溶液、標(biāo)曲1~5溶液后，生成儀器標(biāo)準(zhǔn)曲線，可以看出，各目標(biāo)元素線性相關(guān)系數(shù)r均大于0.999，說明各目標(biāo)元素濃度與響應(yīng)值（cps）間線性關(guān)系良好。從給出數(shù)據(jù)中看出各元素檢出限在0.00078μg/L（Pb）至0.068μg/L（Li），檢出限遠(yuǎn)低于限度濃度，說明此設(shè)備定量限滿足檢測要求。

2.4.2系統(tǒng)適用性

在試驗(yàn)前后，分別采集150%限度濃度（標(biāo)曲5）溶液，考察各目標(biāo)元素濃度變化，結(jié)果見表9，各目標(biāo)元素濃度變化均小于5%，表明數(shù)據(jù)穩(wěn)定，結(jié)果準(zhǔn)確。

表9 系統(tǒng)適用性結(jié)果，單位：μg/L

2.4.3檢測準(zhǔn)確度考察（回收率試驗(yàn)）

為了驗(yàn)證本方法的準(zhǔn)確性，對樣品進(jìn)行加標(biāo)回收率研究。對不同濃度加標(biāo)樣品進(jìn)行分析測試，并計(jì)算回收率，結(jié)果見表10；結(jié)果顯示回收率范圍在80%~120%之間，不同濃度間結(jié)果RSD均小于5%，說明注射液基質(zhì)對各目標(biāo)元素檢測幾乎無影響。

表10 檢測準(zhǔn)確度結(jié)果，單位：%

2.4.4精密度考察（重復(fù)性試驗(yàn)）

對加標(biāo)樣品進(jìn)行重復(fù)測量，并計(jì)算6份樣品各目標(biāo)元素含量均值及RSD，結(jié)果見表11；結(jié)果顯示各目標(biāo)元素含量RSD均小于2%，說明加標(biāo)樣品精密度良好。

表11 加標(biāo)樣品重復(fù)性測試結(jié)果，單位：μg/L

2.4.5樣品的定量結(jié)果

使用LabMS 3000分析6份樣品溶液，結(jié)果見表12；結(jié)果顯示6份樣品中各目標(biāo)元素含量均遠(yuǎn)小于限度要求，同時(shí)小于控制閾值（30%限度），各目標(biāo)元素在該暴露量下對人體影響在安全范圍內(nèi)。

表12 樣品檢測結(jié)果，單位：μg/L

注：ND表示未檢出。

3、總結(jié)

分別用酸性溶液、堿性溶液模擬注射液較為苛刻的pH值，對藥用玻璃包材（西林瓶、安瓿瓶）中元素雜質(zhì)進(jìn)行高溫提取，再使用LabMS 3000ICP-MS進(jìn)行半定量掃描，篩選出有潛在暴露風(fēng)險(xiǎn)的元素雜質(zhì)，進(jìn)而再用全定量方法對藥液中選定的元素雜質(zhì)進(jìn)行定量檢測。通過回收率實(shí)驗(yàn)證明各目標(biāo)元素檢測準(zhǔn)確度符合要求，重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果證明樣品的精密度良好；樣品檢測結(jié)果可正確顯示注射液中各目標(biāo)元素含量。